Malattia di Alzheimer

Neurogranin e BACE1

La neurogranina (Ng) è una proteina postsinaptica espressa principalmente a livello della corteccia e dell'ippocampo ed è localizzata nelle spine dendritiche. È un potenziale biomarcatore della perdita di integrità sinaptica nella malattia di Alzheimer. La neurogranina svolge un ruolo decisivo nel potenziamento neuronale a lungo termine ed è quindi una componente importante dei processi di apprendimento. Nel liquido cerebrospinale si trovano principalmente frammenti C-terminali della neurogranina, che sono prevalentemente troncati di tre amminoacidi (forma troncata 75). Diversi studi hanno dimostrato che la concentrazione di neurogranina nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer era inferiore a quella delle persone sane, mentre era significativamente aumentata nel liquido cerebrospinale (De Vos et al., 2015; Kester et al., 2015). Inoltre, è stato dimostrato che un aumento del livello di neurogranina nel liquido cerebrospinale è predittivo della progressione della malattia di Alzheimer da lieve deterioramento cognitivo (MCI) a demenza (Kester et al., 2015). Pertanto, la neurogranina risulta essere un promettente marcatore presintomatico di danno sinaptico.

BACE1 (beta-site APP cliving enzyme 1, detto anche β-secretasi 1) è una proteina presinaptica e un possibile biomarcatore dei processi neurodegenerativi nella malattia di Alzheimer. BACE1 è un'aspartil proteasi transmembranale, espressa anche nel cervello. La sua attività determina la velocità della proteolisi sequenziale a livello della transmembrana della proteina precursore dell'amiloide (APP) nei suoi peptidi tra cui beta-amiloide (1-42) (Aβ_1-42) e beta-amiloide (1-40) (Aβ_1-40).(Hampel et al., 2020).

De Vos et al. hanno dimostrato che il rapporto tra le concentrazioni di neurogranina e BACE1 fornisce un migliore valore prognostico. Nel loro studio, un aumento del rapporto era associato a una progressione più rapida del declino cognitivo. Questa correlazione non è stata osservata per i marcatori classici della malattia di Alzheimer tau e Aβ (De Vos et al., 2016). Ulteriori studi hanno riscontrato che anche i pazienti con declino cognitivo soggettivo (SCD) o MCI e patologia amiloide confermata avevano un rapporto Ng/BACE1 significativamente più elevato rispetto alle persone sane (Kirsebom et al., 2018). Inoltre, il rapporto ha consentito di differenziare i pazienti con malattia di Alzheimer dai pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD), nonostante mostrassero deficit cognitivi simili (Schipke et al., 2018).

Alpha-synuclein

L'alfa-sinucleina è una proteina citoplasmatica concentrata nei terminali presinaptici. La sua funzione fisiologica non è ancora del tutto compresa, ma diversi studi suggeriscono un coinvolgimento nel traffico di vescicole e nel rilascio di neurotrasmettitori. L'alfa-sinucleina è associata allo sviluppo di sinucleinopatie. Queste malattie neurodegenerative includono il morbo di Parkinson (PD), la demenza con corpi di Lewy (DLB) e l'atrofia multisistemica (MSA) (Goedert et al., 2017).

La maggior parte degli studi clinici mostrano concentrazioni ridotte nel liquido cerebrospinale dei pazienti con sinucleinopatie rispetto a persone sane e pazienti con altre malattie neurodegenerative. Al contrario, la concentrazione di alfa-sinucleina nel liquido cerebrospinale dei pazienti con Alzheimer è significativamente più elevata rispetto a quella dei pazienti con sinucleinopatie e dei controlli sani. Ciò è stato dimostrato in diversi studi su larga scala e potrebbe essere specifico per la malattia di Alzheimer. Quando si misura l’alfa-sinucleina nel liquido cerebrospinale si dovrebbe tenere presente che la proteina è presente anche nel sangue periferico e che fino al 20% delle punture lombari sono contaminate da sangue (Mollenhauer et al., 2017; Vanderstichele et al., 2017).