La neurogranina (Ng) es una proteína postsináptica que se produce principalmente en el córtex y el hipocampo y se localiza en las espinas dendríticas. Es un biomarcador potencial de la pérdida de la integridad sináptica en el curso de la enfermedad de Alzheimer. La neurogranina desempeña un papel importante en la potenciación neuronal a largo plazo y es, por tanto, un componente importante en los procesos de aprendizaje. En el LCR se pueden encontrar principalmente fragmentos C-terminales de neurogranina, que están predominantemente truncados en tres aminoácidos (trunc 75). Los estudios indican que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen niveles más bajos de neurogranina en el cerebro que las personas sanas, mientras que en el LCR se encuentra en mayor concentración.(De Vos et al., 2015; Kester et al., 2015). Además, se ha demostrado que un aumento en los niveles de neurogranina en el LCR predice una progresión de la enfermedad de Alzheimer, desde el deterioro cognitivo leve (DCL) hasta la demencia.(Kester et al., 2015). Así pues, la neurogranina es un marcador presintomático esencial del daño sináptico.
La BACE1 (beta-site APP cleaving enzyme 1, también β-secretasa 1) es una proteína presináptica y un posible biomarcador de procesos neurodegenerativos en el curso de la enfermedad de Alzheimer. La BACE1 es una aspartil proteasa transmembrana que también se produce en el cerebro. Su actividad determina la velocidad de la proteólisis secuencial de la proteína precursora amiloide transmembrana (APP) en Beta-Amyloid (1-42) (Aβ1-42) resp. Beta-Amyloid (1-40) (Aβ1-40). (Hampel et al., 2020).
De Vos et al. demostraron que el cociente de las concentraciones de neurogranina y BACE1 proporciona un valor pronóstico todavía mejor. En su estudio, una mayor proporción se asoció a una progresión más acelerada del deterioro cognitivo. Esta correlación no se observó con los marcadores clásicos de la enfermedad de Alzheimer tau y Aβ(De Vos et al., 2016). En estos estudios, también se observó que los pacientes con deterioro cognitivo subjetivo (DCS) o DCL y una patología amiloide diagnosticada tenían una proporción de Ng/BACE1 significativamente mayor que las personas sanas(Kirsebom et al., 2018). Además, el ratio permitió diferenciar a los pacientes con enfermedad de Alzheimer de los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), a pesar de presentar déficits cognitivos similares(Schipke et al., 2018).
La alfa-sinucleína es una proteína citoplasmática que se concentra en los terminales presinápticos. Aunque no se conoce del todo su función fisiológica, varios estudios sugieren su implicación en el tráfico de vesículas y la liberación de neurotransmisores. La alfa-sinucleína está asociada al desarrollo de sinucleinopatías. Estas enfermedades neurodegenerativas incluyen la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la atrofia multisistémica (AMS) (Goedert et al., 2017).
La mayoría de los estudios clínicos muestran concentraciones reducidas en el LCR de pacientes con sinucleinopatías en comparación con personas sanas y personas con otras enfermedades neurodegenerativas. En cambio, la concentración de alfa-sinucleína en el LCR de las personas que padecen Alzheimer es significativamente mayor que en los pacientes con sinucleinopatías y los pacientes sanos. Esto se demostró en varios estudios a gran escala y puede ser específico para la enfermedad de Alzheimer. Al medir la alfa-sinucleína en el LCR debe tenerse en cuenta que la proteína también se encuentra en la sangre periférica y que hasta el 20 % de las punciones lumbares están contaminadas con sangre (Mollenhauer et al., 2017; Vanderstichele et al., 2017).
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